\chapter{Marco Teórico}

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	% ñ
 % Breve descrp Medicina
 La Medicina es la ciencia que permite prevenir y curar las enfermedades del cuerpo humano. La Medicina, junto a la Farmacia, la Enfermería y otras disciplinas, forman el grupo de las ciencias de la salud, dedicadas al diagnóstico, la prevención y el tratamiento de las enfermedades. Los fines de la Medicina son:
 \begin{itemize}
	\item La prevención de enfermedades y lesiones junto con la promoción y la conservación de la salud.
	\item El alivio del dolor y el sufrimiento causado por males.
	\item El impedimento de la muerte prematura y la búsqueda de una muerte tranquila.
	\item La atención y curación de los enfermos como así también el cuidado a los incurables.	
 \end{itemize}
 
 Actualmente el conocimiento sobre el genoma humano ha empezado a tener una gran influencia sobre la Medicina, razón por la que se han identificado varios padecimientos ligados a un gen en específico en el cual la Biología Celular y la Genética se enfocan para la administración en la práctica médica.
 
 Por otra parte, la Biología es el estudio del origen y evolución de los seres vivos así como sus propiedades. Entre ellas se encuentran su morfogenia\footnote{Conjunto de leyes que determinan la forma de los tejidos, de los órganos y de los seres en el curso de su evolución y que intervienen en caso de reparación.}, reproducción, patologías\footnote{Rama de la medicina encargada del estudio de las enfermedades en los humanos.}, etc. Esta ciencia trata de establecer leyes generales que rigen la vida orgánica y sus fundamentos.
	
 Debido a que este trabajo está relacionado con las ciencias antes mencionadas por tratarse del virus \textit{VIH}, es necesario definir algunos conceptos importantes para introducir al lector sobre el tema principal del proyecto, y lograr así, una mayor comprensión del mismo.

	\section{Organismos, Moléculas y Células}
 	En Biología existen jerarquías o niveles de organización, los cuales son eslabones organizados de forma jerárquica. Es decir, están 	organizados desde lo más simple(átomo) hasta lo más complejo(biosfera).

 	A continuación, en orden decreciente mencionaremos algunos de estos niveles de organización:	
	
		\subsection{Organismos}
				
 		 Conjunto de biomoléculas orgánicas e inorgánicas organizadas de manera específica para cumplir determinadas 
 		funciones e interactuar con el medio en que se encuentran.

		\subsection{Moléculas Orgánicas}
		 Hay dos tipos de moléculas orgánicas básicas:		
		\begin{itemize}
			\item \textit{Nucleótidos:} Pequeñas moléculas constituyentes de macromoléculas de mayor
			complejidad. Los 5 tipos de nucleótidos son:

			\begin{itemize}
				\small
				\item[1.] Adenina (A) compone el  ácido desoxiribonucleico(ADN) y el ácido ribonucleico(ARN).
				\item[2.] Guanina (G) compone el  ácido desoxiribonucleico (ADN) y el ácido ribonucleico(ARN).
				\item[3.] Timina (T) compone el  ácido desoxiribonucleico (ADN).
				\item[4.] Citosina (C) compone el  ácido desoxiribonucleico (ADN) y el ácido ribonucleico(ARN).
				\item[5.] Uracilo (U) compone el ácido ribonucleico(ARN).
				\normalsize
			\end{itemize}

			\item \textit{Aminoácidos: } Son moléculas que conforman las proteínas. La tabla a continuación muestra todos los 							aminoácidos y sus abreviaciones.

			\begin{table}[h!]
			\begin{center}
				\begin{tabular}{|| p{4cm} | c | c ||}
     				\hline
	     			\hline
	     			\textbf{Nombre} & \textbf{Ab. 3 letras} & \textbf{Ab. 1 letra}\\ 
	     			\hline
		     		Alanina & Ala & A\\ 
		     		\hline
	    		 		Arginina & Arg & R\\
	     			\hline
	     			Asparagina & Asn & N\\
		     		\hline
		     		Aspartato acid & Asp & D\\
		     		\hline
		     		Cisteína & Cys & C\\
		     		\hline
		     		Glutamato & Glu & E\\
		     		\hline
		     		Glutamina & Gln & Q\\
		     		\hline
		     		Glicina & Gly & G\\
		     		\hline
		     		Histidina & His & H\\
		     		\hline
		     		Isoleucina & Ile & I\\
		     		\hline
		     		Leucina & Leu & L\\
		     		\hline
		     		Lisina & Lys & K\\
		     		\hline
	    	 			Metionina & Met & M\\
		     		\hline
	    	 			Phenilalanina & Phe & F\\
		     		\hline
	    	 			Prolina & Pro & P\\
		     		\hline
		     		Serina & Ser & S\\
		     		\hline
		     		Treonina & Thr & T\\
		     		\hline
		     		Triptofano & Trp & W\\
		     		\hline
		     		Tirosina & Tyr & Y\\
			   		\hline
		     		Valina & Val & V\\
	  	 	  		\hline
	   		  		\hline
	   			\end{tabular}
	   			\caption{\small Tabla de aminoácidos}
			\end{center}	   		
	   		\end{table}
		\end{itemize}

\pagebreak

	\subsection{Macromoléculas}

	Son estructuras biológicas conformadas por un determinado número de moléculas orgánicas. 
	Hay cuatro tipos de macromoléculas: ácidos nucleicos, proteínas, glúcidos y lípidos. 
	Sólo se explicaran las primeras dos ya que son las únicas relevantes para nuestro trabajo:

	\begin{itemize}
		\item \textit{Ácidos Nucleicos: } Están conformados por secuencias de nucleótidos específicos, que son utilizados por 	
		todos los organismos para almacenar su información genética. La misma está codificada mediante sucesivos 			
		codones, los cuales están conformados por tripletes de nucleótidos que codifican un aminoácido. Dos de los ácidos nucleicos más 
		importantes son:
	
		\begin{itemize}
			\small
			\item[1.] \textbf{ADN (Ácido Desoxirribonucleico): } Contiene la información genética para el desarrollo y el 
			funcionamiento de los organismos vivos y de algunos virus, la cual se hereda de generación en generación. 
			Está formado por una doble cadena de desoxirribonucleótidos, en la que las dos hebras están unidas a través de las bases 
			complementarias, según el modelo propuesto por Watson y Crick en 1953.
	
			\item[2.] \textbf{ARN (Ácido Ribonucleico): } Consiste en una hebra de cadena simple ribonucleótidos, la cual usualmente es 	
			trascripta a partir de una porción de ADN y se utiliza posteriormente.
			Hay 3 tipos principales de ARN\footnote{ARN de transferencia, el que coloca los aminoácidos en la síntesis proteica, ARN 					ribosómico, el sintetizador de las proteínas, y ARN mensajero, el molde o templado que contiene la secuencia de la proteína 					o código genético.}, de los cuales el más relevante en este trabajo es el ARN mensajero; este es utilizado como molde para 					la síntesis de proteínas. Algunos virus poseen ARN como único material genético; cuando se trata de monohebras, estas 						cadenas se pliegan dando lugar a lo que se conoce como estructura secundaria.
		\end{itemize}		
			
		Ver representación del ARN y ADN en Figura \ref{fig:ARN-ADN}.
		\normalsize
		\begin{figure}
		\centering
			\includegraphics[scale=0.40]{Pictures/ARN-ADN.png}
			\caption{\small Representación de ARN-ADN}{\small Fuente:\url{http://commons.wikimedia.org}}
			\label{fig:ARN-ADN}
		\end{figure} 
		\item \textit{Proteínas: } Están formadas por secuencias de aminoácidos específicas, que adoptan una conformación 	
		tridimensional determinada debido a las interacciones electrostáticas existentes entre los residuos de sus aminoácidos 
		constituyentes. Este arreglo tridimensional las habilita para realizar una función en particular.
	\end{itemize}

	\subsection{Células}
	
	La célula es la unidad básica (estructural y funcional) de todo ser vivo. Dentro de ella ocurren todas las funciones vitales. 
	Además contienen la información genética en su ADN, la cual se transmite a las células hijas. Existen dos tipos:

	\begin{itemize}
		\normalsize
		\item[1.] \textit{Procariotas: }\small Carecen de estructuras membranosas internas, por lo cual comúnmente se dice que no 						tienen núcleo. \normalsize
		\item[2.] \textit{Eucariotas: }\small Poseen un núcleo bien definido mediante una membrana nuclear que 												contiene al ADN.
		\normalsize
	\end{itemize}


	\section{Virus VIH}
	 Los virus son entidades infecciosas microscópicas\footnote{Nivel de descripción en que fenómenos que ocurren a escalas no visibles 		a simple vista.} que pueden multiplicarse dentro de las células de un organismo dado. \textit{El Virus de la Inmunodeficiencia 				Humana} (\textit{VIH}) infecta a células vitales del sistema inmunológico humano, tales como los \textit{Linfocitos T} 						(específicamente los que contienen receptores CD4+), los \textit{macrófagos} y las \textit{células dendríticas}. Las CD4+ son un 			sub-grupo de los linfocitos, un tipo de glóbulos blancos, los cuales desempeñan un rol importante en el 	establecimiento y 					maximización del sistema de defensa de un organismo.
		
	 La infección con \vih lleva a un nivel bajo de células T CD4+. En el instante en que éstas llegan a un nivel crítico, se 	
	pierde la inmunidad celular y el organismo, progresivamente, se vuelve cada vez más susceptible a otras infecciones oportunistas.

	\section{SIDA}
	 El \textit{Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida} (\textit{SIDA}), es una enfermedad que afecta a los humanos infectados 	
	por el \vih tipo 1. Se dice que una persona padece de \sida cuando su organismo, debido a la inmunodeficiencia provocada por el 			\vih, no es capaz de ofrecer una respuesta inmune adecuada contra las infecciones.

	 Cabe destacar la diferencia entre estar infectado por el \vih y padecer de \textit{SIDA}. Una persona infectada por el \vih es 
	seropositiva\footnote{El término seropositivo se aplica a una condición inmunitaria, caracterizada por la presencia de un 	
	anti\-cuerpo específico en sangre, creado frente a un antígeno que puede provenir de un agente infeccioso como de uno no 
	infeccioso.} la cual luego desarrolla un cuadro de \sida cuando su nivel de linfocitos T CD4+ desciende por debajo de 200 células 
	por mililitro de sangre.

	\section{Antirretrovirales}\label{arvs}
	 Los antirretrovirales \textit{(ARVs)} son drogas que inhiben la replicación de retrovirus\footnote{Virus que utilizan durante su 			replicación la enzima transcriptasa reversa.}. Estos fármacos son utilizados en tratamientos actuales para combatir las infecciones 			con \textit{VIH}.
	 
	 Existe una variedad de antirretrovirales provenientes de distintos laboratorios, cada uno con sus respectivas características, los 		cuales se clasifican por su rango de acción en dos clases: los \textit{Inhibidores de Proteasa (PI)} e \textit{Inhibidores de la 			Transcriptasa Reversa}. Dentro de la segunda clase hay dos sub-tipos que son los \textit{Inhibidores Nucleósidos de la Transcriptasa 	Reversa (NRTI)} y los \textit{Inhibidores de la Transcriptasa Reversa No-Nucleotídicos (NNRTI)}. Existen otras dos clases más 				recientes que son los \textit{Inhibidores de Fusión o Entrada} y los \textit{Inhibidores de Integrasa}. El objetivo de aplicar 				antirretrovirales a los pacientes es inhibir la replicación del virus por un tiempo indeterminado.
	 
	 En las tablas a continuación se muestran los antirretrovirales aprobados por la 																\href{http://www.fda.gov/MedicalDevices/default.htm}{FDA} (\textit{Food and Drugs Administration}, el ente regulador de alimentos y 			medicamentos aptos para consumo humano en Estados Unidos).\\

			\begin{table}[h!]
			\centering
   				\begin{tabular}{|| c | c | c ||}
     				\hline
	     			\hline
	     			\textbf{Combinación} & \textbf{Comercial} & \textbf{Aprobación}\\
					\hline
					EVF + TDF + FTC & Atripia & 12-Jul-06\\
					\hline
					d4T + 3TC + NVP & - & Tentative Only*\\
					\hline
					AZT + 3TC + NVP & - & Tentative Only*\\
	  	 	  		\hline
	   		  		\hline
	   			\end{tabular}
	   			\caption{\small Tabla de múltiples clases combinadas.}
			\end{table}

		
			\begin{table}[h!]
			\centering
   				\begin{tabular}{|| c | c | c | c ||}
     				\hline
	     			\hline
	     			\textbf{Abreviación} & \textbf{Genérico} & \textbf{Comercial} & \textbf{Aprobación}\\
					\hline
					3TC & lamivudina & Evipir & 17-Nov-95\\
					\hline
					ABC & abacavir & Ziagen & 17-Dec-98\\
					\hline
					AZT o ZDV & zidovudina & Retrovir & 19-Mar-87\\
					\hline
					d4T & stavudina & Zerit & 24-Jun-94\\
					\hline
					ddl & didanosina & Videx EC & 31-Oct-00\\
					\hline
					FTC & emtricitabina & Emtriva & 02-Jul-03\\
	  	 	  		\hline
	  	 	  		TDF & tenofovir & Viread & 26-Oct-01\\
	  	 	  		\hline
	   		  		\hline
	   			\end{tabular}
	   			\caption{\small Tabla de Inhibidores de Transcriptasa Reversa Nucleotídicos(NRTI).}
			\end{table}
			
	
			\begin{table}[h!]				
				\centering
   				\begin{tabular}{|| c | c | c | c ||}
     				\hline
	     			\hline
	     			\textbf{Abreviación} & \textbf{Genérico} & \textbf{Comercial} & \textbf{Aprobación}\\
					\hline
					DLV & delavirdina & - & 04-Apr-97\\
					\hline
					EFV & efavirenz & Sustiva & 17-Sep-98\\
					\hline
					ETR & etravirina & Intelence & 18-Jan-08\\
					\hline
					NVP & nevirapina & Viramune & 21-Jun-96\\
	  	 	  		\hline
	   		  		\hline
	   			\end{tabular}
	   			\caption{\small Tabla de Inhibidores de Transcriptasa Reversa No Nucleotídicos(NNRTI).}
			\end{table}
			
		
			\begin{table}[h!]
			\centering
   				\begin{tabular}{|| c | c | c ||}
     				\hline
	     			\hline
	     			\textbf{Combinación} & \textbf{Comercial} & \textbf{Aprobación}\\
					\hline
					ABC + 3TC & Epzicom (US) & 02-Aug-04\\
					\hline
					ABC + AZT + 3TC & Trizivir & 14-Nov-00\\
					\hline
					AZT + 3TC & Combivir & 27-Sep-97\\
	  	 	  		\hline
	  	 	  		TDF + FTC & Truvada	& 02-Aug-04\\
	  	 	  		\hline
	  	 	  		d4T + 3TC & - & Tentative Only*\\
	  	 	  		\hline
	   		  		\hline
	   			\end{tabular}
	   			\caption{\small Tabla de NRTIs combinados.}
			\end{table}	
			
		
			\begin{table}[h!]
				\begin{center}
   				\begin{tabular}{|| c | c | c | c ||}
     				\hline
	     			\hline
	     			\textbf{Abreviación} & \textbf{Genérico} & \textbf{Comercial} & \textbf{Aprobación}\\
					\hline
					APV & amprenavir & Agenerase & 15-Apr-99\\
					\hline
					FOS-APV & fosamprenavir & Lexiva (US) & 20-Oct-03\\
					\hline
					ATV & atazanavir & Reyataz & 20-Jun-03\\
					\hline
					DRV & darunavir & Prezista & 23-Jun-06\\
					\hline
					IDV & indinavir & Crixivan & 13-Mar-96\\
					\hline
					LPV/RTV & lopinavir+ritonavir & Kaletra & 15-Sep-00\\
					\hline
					NFV & nelfinavir & Viracept & 14-Mar-97\\
					\hline
					RTV & ritonavir & Norvir & 01-Mar-96\\
					\hline
					SQV & saquinavir & Invirase & 06-Dec-95\\
					\hline
					TPV & tipranavir & Aptivus & 22-Jun-05\\	
	  	 	  		\hline
	   		  		\hline
	   			\end{tabular}
	   			\caption{\small Tabla de Inhibidores de Proteasa(PI).}
	   			\end{center}
			\end{table}
			
		
			\begin{table}[h!]
				\begin{center}
   				\begin{tabular}{|| c | c | c | c ||}
     				\hline
	     			\hline
	     			\textbf{Abreviación} & \textbf{Genérico} & \textbf{Comercial} & \textbf{Aprobación}\\
					\hline
					T-20 & enfuvirtida & Fuzeon & 13-Mar-03\\
					\hline
					MVC & maraviroc & Celsentri & 18-Sep-07\\
					\hline
	   		  		\hline
	   			\end{tabular}
	   			\caption{\small Tabla de Inhibidores de Fusión o Entrada.}
	   			\end{center}
			\end{table}	
				
			
			\begin{table}[h!]
				\begin{center}
				\begin{tabular}{|| c | c | c | c ||}
     				\hline
	     			\hline
	     			\textbf{Abreviación} & \textbf{Genérico} & \textbf{Comercial} & \textbf{Aprobación}\\
					\hline
					RAL & raltegravir & Isentress & 12-Oct-07\\
					\hline
	   		  		\hline
	   			\end{tabular}
	   			\caption{\small Tabla de Inhibidores de Integrasa.}
	   			\end{center}
			\end{table}

\pagebreak

\section{Fracaso o Fallo Terapéutico para el VIH}

El fracaso terapéutico, o de tratamiento, ocurre cuando los medicamentos para \vih no pueden controlar la infección de un modo eficiente. Existen tres tipos de fracaso terapéutico: \textbf{fallo virológico, fallo inmunológico y fallo clínico}.

 El fracaso virológico ocurre cuando los antirretrovirales no pueden disminuir la carga viral en sangre. De este modo, aunque el paciente esté tomando los medicamentos prescriptos, la cantidad de virus en sangre no disminuye o bien se eleva de manera repetida.
 
 El fracaso inmunológico ocurre cuando el sistema inmunitario no responde a los medicamentos antirretrovirales. De este modo, aunque tome los medicamentos, el recuento de linfocitos CD4+ no disminuye ni se incrementa.
 
El fracaso clínico se presenta cuando, a pesar que el paciente toma los medicamentos antirretrovirales, persisten los síntomas de infección por \textit{VIH}.

 Los tres tipos de fracaso terapéuticos pueden ocurrir solos o simultáneamente. Por lo general, primero ocurre el fracaso virológico, seguido por el fracaso inmunológico y luego se presenta el fracaso clínico. Esta secuencia puede ocurrir en un lapso de meses o años entre sí mismos.\\
 
\subsection{¿Cuáles son los factores de riesgo para el fracaso terapéutico?} 
Los factores que pueden incrementar el riesgo del fracaso terapéutico incluyen:

\begin{itemize}
	\item Fracaso terapéutico previo
	\item Resistencia farmacológica (o resistencia al medicamento)
	\item Falta de adherencia\footnote{Considerando el termino ``adherencia'' como fue definido en la sección \ref{sec:Motivacion}.} al tratamiento
	\item El organismo no absorbe debidamente los medicamentos antirretrovirales
	\item Cualquier otra enfermedad o afección
	\item Mala salud antes de comenzar el tratamiento
	\item Efectos secundarios de los medicamentos o interacciones con otros medicamentos
	\item Abuso de sustancias tóxicas que ocasionan falta de adherencia al tratamiento.
\end{itemize}


\section{Mutantes}
Una mutante es una secuencia que ha sufrido un cambio o mutación. Las mutaciones ocurren en la secuencia de nucleótidos. Las mutaciones puntuales son cambios de un nucleótido por otro. Puesto que el código genético es redundante (varios codones distintos codifican un mismo aminoácido, ver Figura \ref{fig:CodigoGenetico}), algunos cambios nucleotídicos dan lugar a la misma secuencia de aminoácidos, mientras que otros ocasionan también un cambio en la secuencia de aminoácidos, pudiendo alterar la forma  y/o función de la proteína.

\begin{figure}[h]
\centering
\includegraphics[scale=0.57]{Pictures/CodigoGenetico.jpg}
\caption{\small Tabla de codones sinónimos}{\small Fuente: \url{http://commons.wikimedia.org}}
\label{fig:CodigoGenetico}
\end{figure}

Cabe destacar que el nucleótido \textit{Timina (T)} puede ser reemplazado por el nucleótido \textit{Uracilo (U)}.  


\section{Tasa de mutaciones en la evolución del ADN} \label{tasa_mutaciones}

La tasa de mutación es una medida de la velocidad con la que diferentes tipos de mutaciones ocurren durante una unidad de tiempo determinada. Generalmente, dicha medida se da para una clase específica de mutación, por ejemplo, de mutaciones puntuales, inserciones y eliminaciones en pequeñas o grandes escalas, entre otras.

 La tasa de mutación de un organismo es una característica evolucionada y está fuertemente influenciada por la genética de cada organismo, sumado a la estrecha relación con el medio ambiente. 

%\begin{figure}
%\centering
%\includegraphics[scale=1.2]{Pictures/Transversion-Transicion.jpg}
%\caption{\small Transiciones ($\alpha$) y Transversiones ($\beta$).}
%\label{fig:Transv-Trans}
%\end{figure}
